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- 中国医药企业亟待跨越欧美GMP门槛
- 来源：中国医药报 发布日期：2009年04月02日 17:04
- 生意社4月2日讯 日前，诺华集团子公司、世界第二大非专利药公司山德士（Sandoz）的全球首席执行官乔杰夫先生在接受记者采访时指出，目前，非专利药生产企业正面临着最佳的发展机遇。做出这一判断的原因有二：一是世界范围内大量的专利药到期给非专利药提供了绝佳的发展契机。据统计，仅2007年全球就有35种重量级药品专利到期，吐出价值高达800亿美元的药品市场。目前，全球非专利药市场正以每年10%～15%的速度增长，远高于全球制药业整体发展速度。二是医药保健环境正在发展变化，人口老龄化、慢性病比率增大、人们健康保健意识增强等因素导致医疗保健需求迅速扩大，而恰在此时，全球金融危机爆发，各国政府都感受到医药保健支出带来的巨大压力，他们不约而同地将更多关注的目光投向了价格合理、质量可靠的非专利药。
拜耳医药保健北京工厂厂长康本德博士告诉记者，拜耳耗资2.2亿元人民币的北京工厂扩建工程刚刚完成。新北京工厂的整体面积比扩建前增加了一倍，产量则为扩建前的四倍。根据计划，扩建后的工厂将满足到2010年时的产能要求，届时，北京工厂将成为拜耳全球生产基地中最大的医药包装工厂。
不仅是跨国企业更加重视在中国的生产，对于以生产仿制药见长的中国本土制药企业来说，目前也正面临着一个将自己产品拓展到全球市场的重大机遇，但确保药品质量，跨越欧美GMP认证门槛，成为中国企业能否把握住这次机遇的关键。
知己知彼：我们差在认知
想要跨越欧美GMP认证门槛，首先要对欧美的GMP有充分的了解。
据东北某药厂厂长白育林介绍，比较中国GMP与美国cGMP的相关规定后人们不难发现，在药品生产过程中的三要素——硬件系统、软件系统和人员上，美国cGMP要比中国GMP简单，章节少；而对这三个要素的内在要求上的差别则较大。我国GMP对硬件要求多，美国cGMP对软件和人员的要求多。这是因为，在FDA（美国食品药品管理局）看来，从根本上来说，药品的生产质量取决于操作者的操作，因此人员在cGMP管理中的角色比厂房设备更为重要。通读中国和美国的GMP具体内容后可以发现一个很有趣的现象：中国GMP对人员的任职资格（学历水平）做出了详细的规定，但对任职人员的职责却很少约束；美国的GMP对人员的资格（受培训水平）规定简洁明了，对人员的职责规定严格细致，这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。从中、美GMP比较可以发现的另一个不同点是，样品的收集和检验，特别是检验，中国GMP只规定必要检验的程序，而美国GMP则对所有的检验步骤和方法都规定得非常详尽，最大程度上避免了药品在各个阶段，特别是在原料药阶段的混淆和污染，从源头上为提高药品的质量提供了保障。
业内资深人士邓先生告诉记者，相比美国、日本的GMP，欧盟的GMP更是有两条独特的规定：其一是企业要设置受权放行人员，这些人员经政府资格认定，并负有法律责任，其职责是对产品质量进行把关——不但要检查产品是否经检验合格，还要监督生产过程是否符合GMP条件，如果放行人员没有履行职责，放行了违规产品，政府可能对放行人员依法进行处罚；其二是，企业在取得生产许可证后才能生产，在生产中不但要符合GMP的要求，还须遵守生产许可的相关规定。事实上，在我国生产许可证制度早已有之，而药品生产质量受权人制度则正在大力推行。
那么，中国本土企业如何申请国外GMP认证呢？
据专门提供GMP咨询服务的Gemro Services Ltd公司的张小姐介绍，以申请欧洲GMP认证为例，首先中国生产企业需要有一个欧洲的合作伙伴，即代理人，能够向欧洲相关部门递交（药品）上市许可（Marketing Authorization）的申请。代理人既可以是单纯的贸易商，也可以是药品生产企业。上市许可的申请是一个正式的程序，审批机构将对企业进行现场审查。根据产品的类别、危急程度和重要性，现场审查可以在规定时限内进行，也可能推后较长时间才进行。此外，所申请的产品种类，以及在哪一个欧盟成员国递交申请，将影响现场检查后是否会颁发正式的GMP证书，或者仅仅是出具列明检查发现和缺陷的报告，所以，并不是每一家接受现场审查的中国药品生产企业都有机会获得GMP证书。对于中国本土企业而言，进军欧洲市场，最大的问题仍是对于GMP的理解与欧洲不同。中国GMP特别注重最后的工艺步骤以及洁净区技术；而西方GMP关注更多的则是对于整个生产工艺的全面理解、风险评估和管理、CAPA（整改措施及预防措施）、变更控制系统和工艺验证。中国企业在各个技术细节，以及对所有工艺细节的理解上，通常都与欧盟的要求有差距。
中国企业由于与欧美在GMP的认识上存在比较大的差异，因此在申请国外GMP认证时，找专业的咨询公司寻求帮助是不错的选择。这些公司能找出中国企业存在的基本问题，并能充分地理解因这些基本问题而产生的与西方GMP要求的差距，最终帮助其通过改进而符合欧美GMP标准。
在了解了国外对于GMP认证的要求后，企业还须更严格地约束自己的质量控制流程。乔杰夫介绍说，作为产品遍及全球的世界第二大非专利药生产企业，山德士的经验是，“药品质量和安全任何时候都是最硬的指标”。无论山德士进入哪个市场，都永远执行诺华的标准。该标准结合了欧盟、FDA、ICH（国际协调会议）和世界卫生组织的各家之长，是硬要对自己“狠”一点的高标准，拿乔杰夫的话说，“质量零妥协”。据其介绍，在山德士，作为一个独立的业务部门，质量保证部直接向CEO汇报工作，以确保信息的准确和可靠。一直以来，基于严格的质量管理，山德士的至高质量标准享有国际声誉。
风险管理：实为“槛”中核心
中国企业如果想获得国际GMP认证，还有一个很重要的环节，就是须进行风险管理。
Gemro公司的Masoumi seyed告诉记者，现今的FDA相关规定和欧洲药政管理法规都强调建立质量风险管理系统。实施并利用质量风险管理系统的必要性已在药品的安全生产和全球贸易中，特别是在那些希望将产品出口到美国和欧洲国家的企业中，得到了广泛的认可。如今中国药品生产企业已成为西方国家的最重要的伙伴之一，因此应该考虑把质量风险管理工具作为制剂产品和原料药出口到美国和欧洲的一项基本要求。
药品行业的质量风险管理是对药品质量相关的风险进行评估、控制、交流和回顾的一个系统化的过程，贯穿药品的整个生命周期。在GMP规范领域建立这一系统的目的，是避免任何可影响产品质量的物理的、化学的、微生物的污染，同时也防止工艺参数与既定的标准发生偏差。工艺参数的偏差会影响工艺的可重复性，因此也会影响最终产品的质量。产品由可靠的、可再现的工艺生产，符合既定的产品质量标准和属性，这些均为药品获得审批的前提条件。
具体来说，药品质量风险评估有许多方法，诸如失效模式及影响分析、失效模式影响及危害性分析、故障树分析、危害分析及关键控制点、危害与可操作性分析等等。这些方法有不同的应用领域，因此企业只有在明确风险评估目的后，才能选用这些方法。例如危害分析及关键控制点方法主要是为食品行业而制定的；而对于药品GMP工艺而言，失效模式及影响分析是其最常用的方法。
那么，在药品生产整个过程中，应该对风险进行一次性评估，还是拆分成不同部分进行评估呢？Masoumi seyed认为，考虑到现今药品生产工艺的复杂性，应将风险评估拆分为几个部分进行。例如，初期工艺研发（R&D）阶段的风险评估、生产工艺的风险评估、生产厂房（即工程技术）的风险评估、清洁方法的风险评估、IT系统的风险评估等等。将风险评估分为几个不同的“包裹”的好处在于，每个风险评估能够在确定的时间内，由独立的人员完成（如进行生产工艺风险评估与进行IT系统风险评估所需专家不一样）。此外，企业还可以进行不同层次（深度和范围）的风险评估。因此，通常情况下，应该先做一个简单的影响分析，用简单的方式来鉴别生产厂房中的对产品质量有直接的、间接的影响，或者没有任何影响的部分。根据这一简单的预选择结果，企业只需集中精力对产品质量有直接影响和间接影响的系统进行改进，其风险评估工作量因此可相应减少。
据石药集团质量控制部杨宪丽介绍，前不久，由甫瀚公司委托独立第三方进行的一项名为“中国大陆风险气压计”的调查结果显示，中国企业风险管理现状不容乐观：风险承受能力与风险管理能力都处于较低水平。在这项调查中，只有9%的内地上市公司高管表示，其公司在识别和管理所有潜在重大风险方面进行得“非常有效”。这一比例远远低于美国（53%）、英国（37%）以及中国香港（22%）等大多数国家和地区的水平，这清楚地表明中国内地企业在风险管理方面与世界的差距。
正确选择到一个有效的质量风险管理方法能确保企业为患者提供高质量的药品。而企业成功地实施质量风险管理系统、进行工艺风险评估则可避免大量不必要的验证工作，节省资源，降低运行成本。事实上，进行风险管理是为了符合法规的要求，为审查做好准备。审查官员关注的是被审查公司采取某些技术措施的原因。所以基于可靠的具有科学性的风险评估能帮助企业通过（管理机构）审查。FDA这样说明其对质量风险评估的认可：“FDA的方案（21世纪）就是将关注的重点从复杂的厂房确认和程序验证的一贯程序跳出，转向作用关键且易于检查的风险评估。”
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